Neuroplasticidade: a base para a Reabilitação Neurofuncional

Durante muitos anos considerou-se o sistema nervoso central (SNC) como uma estrutura funcionalmente imutável e anatomicamente estática. O dogma "sem novos neurônios" significou em todo esse tempo que não haveria a possibilidade da formação de novas conexões.

O sistema, uma vez concluído seu desenvolvimento embrionário, era uma entidade terminada e definitiva, graças a sua incapacidade de proliferação e a sua irreversibilidade de diferenciação celular, mutável somente por lesões ou degenerações e irreparável por sua própria natureza (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

Nos últimos 40 anos essa opinião mudou radicalmente. O rígido esquema de circuitos invariáveis, tanto no número de suas unidades como nas conexões entre elas, tem sido substituída progressivamente por um sistema onde ocorre uma modificação dinâmica em resposta a mudanças no ambiente. Essa nova visão é sustentada no conceito de neuroplasticidade e é hoje um elemento unificador essencial para compreender os processos tão aparentemente diferentes como o aprendizado e a recuperação das funções após uma lesão (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

A plasticidade deriva da palavra grega "plastikos" podendo ser definida como uma mudança adaptativa na estrutura e nas funções do sistema nervoso, que ocorrem em qualquer estágio da ontogenia, como função de interações com o ambiente interno ou externo ou, ainda, como resultado de injúrias, de traumatismos ou de lesões que afetam o ambiente neural (FERRARI, TOYODA e CERUTTI, 2001).

Os mecanismos anteriormente descritos, explicavam a Potenciação em Longo Prazo (LTP) em termos de modificações moleculares que conduzem a mudanças funcionais. Existem evidências de que além das fases mais tardias (maior que 8 horas), podem aparecer mudanças detectáveis na morfologia das sinapses que também poderiam estar implicadas na LTP (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

A sucessão de mecanismos implicados no sustento temporal da LTP demonstra uma estreita sobreposição dos mecanismos neuroplásticos, começando por trocas da área funcional e culminando com processos de crescimento. Assim, a LTP seria uma forma de plasticidade neuronal funcional que poderia determinar processos posteriores de neuroplasticidade, seja por crescimento das sinapses existentes, ou até mesmo pelo surgimento de novos neurônios (BERGADOROSADO e MELIAN, 2000).

Sinapses Silenciosas
A existência de sinapses silenciosas representa uma reserva funcional que pode ser importante para a expressão de fenômenos neuroplásticos. O mecanismo de ativação das sinapses silenciosas mostra similaridade com a LTP.

Ambas começam com a ativação de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e terminam com a incorporação de receptores AMPA para a membrana. Com isso, podemos ressaltar que parece existir um "continuum" de modificações, desde sutis mudanças da eficácia sináptica até a formação de novas sinapses, passando pela ativação de contatos silenciosos, sustentados por mecanismos moleculares comuns (LUNDYEKMAN, 2004).

Plasticidade por Crescimento
Quando ocorre uma lesão do SNC em regiões maduras e compostas principalmente por corpos celulares, as células morrem. Os neurônios não podem ser substituídos porque as células intactas remanescentes na área estão fora do ciclo mitótico e não podem mais se dividir. Entretanto, muitos tipos de lesões ao SNC ocorrem em regiões onde a agressão causa lesões de axônios e não dos corpos celulares (COHEN, 2001).

Sabe-se que os axônios do sistema nervoso periférico podem regenerar-se por crescimento a partir do coto proximal. Isto ocorre de forma muito restrita no SNC dos mamíferos. Parece que essa dificuldade de regeneração não se deve a uma incapacidade fundamental dos neurônios centrais, pois parte dos neurônios lesados encontram sinais de regeneração abortiva, chamada de brotamento (sprouting) regenerativo. Mas há evidencias de que a mielina central e os oligodendrócitos que a produzem contêm substâncias que inibem a regeneração axonal (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

A regeneração axonal é útil, sobretudo para a reparação de tratos de fibras largas, como os do nervo óptico (que não é um nervo periférico) ou os que atuam na medula espinhal. Atualmente, novas estratégias são testadas para promover sua regeneração: pontes de nervo periférico, fatores tróficos ou anticorpos mononucleares desenhados para bloquear os fatores inibidores da glia (BERGADOROSADO e MELIAN, 2000).

Outra forma bem estudada de plasticidade axonal é a chamada colateralização ou brotamento colateral. A colateralização se diferencia da regeneração devido ao crescimento ocorrer em axônios sãos, que podem advir de neurônios não-afetados pela lesão ou de ramos colaterais dos axônios lesados que não foram afetados. Este segundo mecanismo pode ser chamado de "efeito de poda" (pruning). Assim, os eventos responsáveis por ambas as formas de crescimento axonal colateral parecem ser muito similares, apesar dos agentes diferentes que a iniciam (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

A colateralização pode ocorrer a partir de axônios do mesmo tipo dos lesionados (colateralização homotípica) ou de outro tipo (colateralização heterotípica). Se a colateralização é homotípica, seu valor restaurativo é mais evidente, mas uma colateralização heterotípica também pode ser benéfica. Isso porque a presença de fibras aferentes é necessária para a manutenção dendrítica e também porque a colateralização heterotípica pode contribuir para o equilíbrio excitatório-inibitório e, com isso, permitir uma restauração parcial da função neural (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

Os agentes que iniciam a colateralização não são conhecidos com precisão, mas foram formuladas hipóteses que poderiam desencadear esses processos:

- Especializações pós-sinápticas vazantes: Os axônios sobreviventes após a degeneração dos cotos distais das fibras secionadas detectariam a presença de "placas vazantes" e isso estimularia seu crescimento;

- Ausência de inibição competitiva: A densidade de inervação de um neurônio poderia ser controlada por sinais inibitórios que limitam o crescimento axonal. A perda de uma quantidade substancial dos terminais eliminaria este freio ao crescimento axonal;

- Mudanças na atividade sináptica: A perda de aferentes alteraria a atividade dos neurônios. Isto, por sua vez, poderia conduzir a liberação de fatores tróficos de crescimento axonal;

- Presença de terminais em degeneração: As terminações que degeneram poderiam liberam substâncias que estimulariam a colateralização;

- Células da glia: As células da glia que fagocitam os axônios degenerados, poderiam liberar fatores tróficos que estimulam o crescimento colateral.


A ação cooperativa desses fatores poderia contribuir para criar o que se tem chamado de ambiente promotor de crescimento, que auxiliam no progresso de colateralização (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

Existem alguns fatores de extrema importância para a colateralização como, por exemplo, a ativação de receptores do tipo NMDA nos neurônios pós-sipnáticos parece ser necessária para promover o crescimento axial. O bloqueio destes receptores impede a indução de uma proteína, a GAP-43, envolvida no crescimento lateral.

A fosfoproteína GAP-43 (Growth Associated Protein) se relaciona com as terminações axônicas e poderia ter alguma função na transmissão sináptica normal, mas sua expressão se incrementa dramaticamente em axônios que se alongam. Os níveis mais altos de GAP-43 se encontram sempre em neurônios que colateralizam e se considera, para tanto, como um marcador específico de axônios em crescimento (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

Outro aspecto que parece importante para o início e desenvolvimento da colateralização são as interações gliais. Existe uma sequência de ativações gliais que envolvem primeiro a microglia e logo incluem os astrócitos. A função fagocitária corresponde predominantemente a microglia, enquanto que os astrócitos parecem responsáveis pela produção de fatores tróficos que estimulam o crescimento axonal (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

O processo de colateralização geralmente se conclui com a formação de novas sinapses, que substituem as que foram perdidas pela degeneração retrógrada dos axônios destruídos. Este processo é chamado de sinaptogênese reativa para diferenciar da sinaptogênese, que normalmente se sucede às etapas intermediárias do desenvolvimento embrionário.

Além disso, não parece existir diferença alguma entre os mecanismos de uma e de outra. O broto e a extensão de novos ramos axonais seriam totalmente inúteis se não culminasse com a formação de novos contatos sinápticos. A sinaptogênese reativa é parte indissolúvel de um processo único que se inicia com a colateralização e conclui-se com a formação de novos contatos funcionais (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

Acredita-se que processo de colateralização seguido da formação de novos contatos sinápticos, pode desempenhar um papel muito importante na recuperação das funções perdidas como consequência da lesão ou no retardo do aparecimento de enfermidades neurodegenerativas (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

Neurogênese
A produção de novas células nervosas no cérebro de adultos é observada em todas as classes de vertebrados. Em roedores se conhecem duas áreas onde a neurogênese se mantém ativa mesmo em idades muito avançadas da vida: a zona subventricular (ZSV) dos ventrículos laterais e o giro dentado do hipocampo (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

As células progenitoras são capazes de gerar neurônios, astrócitos e oligodendrócitos, sendo que a sua diferenciação parece ser controlada por sinais ambientais que incluem o ácido retinóico, a adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e fatores tróficos. As células recém formadas podem migrar para locais distantes, o que aumenta um possível valor terapêutico a este mecanismo (BERGADOROSADO e MELIAN, 2000).

Ainda existem controvérsias sobre a existência da neurogênese em no cérebro adulto de primatas, mas é indiscutível que poder modular a formação de novas células nervosas é uma promessa de enormes potencialidades para a Reabilitação Neurológica, tanto para a recuperação in situ de neurônios perdidos, como para o transplante de células precursoras nas zonas lesadas (BERGADOROSADO e MELIAN, 2000).

Fatores Moduladores da Plasticidade
Existe uma variada gama de agentes que podem modificar, de alguma maneira, os processos de neuroplasticidade. São os chamados fatores de crescimento, fatores neurotróficos ou neurotrofinas. Esses fatores de crescimento são proteínas endógenas especiais que promovem sobrevivência, divisão e crescimento, bem como diferenciação e plasticidade morfológica de células neurais (COHEN, 2001).

Os fatores neurotróficos exercem seus efeitos através de receptores de membrana que conectam com diferentes cascatas moleculares intracelulares, capazes de modificar a expressão gênica e a síntese de proteínas. Isso, por sua vez, capacita-os para induzir e modular os processos de neuroplasticidade por crescimento ou plasticidade funcional (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

Fatores neurotróficos diferentes são requeridos para determinadas funções tróficas. Dentre essas substâncias, o fator neurotrófico melhor caracterizado é o NGF (NGF, do inglês Nerve Growth Factor). No cérebro, os níveis de RNAm do NGF estão altamente expressos no hipocampo, córtex cerebral e bulbo olfatório (AYER-LELIEVRE et al., 1988; WHITTEMORE et al., 1986).

Outros fatores de crescimento incluem o fator derivado do cérebro (BDNF), descoberto ao acaso na década de 80, que vem sendo mais pesquisado atualmente, cuja função parece estar relacionada à plasticidade dentro do SNC lesionado.

O fator de crescimento neural derivado da glia (GDNF), o fator de crescimento de fibroblastos (BFGF) e o fator neurotrófico ciliar (CNTF) foram recentemente descobertos e apesar de indícios mostrarem que estão também claramente relacionados à plasticidade do sistema nervoso, pouquíssimo sabe-se sobre eles (CHEN et al., 1999; FÖRANDER; HOFFER; STRÖMBER, 1998; MCCALLISTER et al., 2001;).

Esses fatores neurotróficos se agrupam em famílias de acordo com o grau de homologia molecular de seus membros e o tipo de receptor que utilizam para obter seus resultados tróficos, mostrando um alto grau de conservação filogenética, sendo uma evidência evolutiva de suma importância (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

As neutrofinas também podem sustentar o processo de plasticidade sináptica indiretamente e reforçar a influência de aferências não-glutamatérgicas moduladores de LTP. Além disso, evidências experimentais sugerem uma ação neuroprotetora das neurotrofinas diante de vários insultos que comprometem a integridade e sobrevivência dos neurônios, por meio da ativação de sistemas enzimáticos de defesa celular (BERGADO-ROSADO e MELIAN, 2000).

Em relação ao aprendizado e a memória, está bem documentado que pelo menos três fatores neurotróficos, o NGF, o BDNF e o Fator Neurotrófico 3 (NT-3), são encontrados em abundância no hipocampo e estão envolvidos na neuroplasticidade relacionada ao aprendizado e a memória.

No cérebro de ratos, o mais alto nível de NGF foi encontrado nas áreas colinérgicas do prosencéfalo basal, incluindo a formação hipocampal, córtex cerebral e bulbo olfatório. A expressão do RNAm do BDNF e do NT-3 também mostraram especificidade regional, com altos níveis no hipocampo (PHAM et al., 2002).

Estimulação Ambiental
O desenvolvimento de um organismo é caracterizado pela ocorrência de períodos onde o seu destino é estabelecido. Influências externas durante esses períodos críticos podem ter consequências relevantes. Na tentativa de elucidar as bases da interação entre o ambiente e o cérebro, o modelo de estimulação ambiental ou ambiente enriquecido (EA) foi aplicado em estudos animais, sendo a intervenção mais amplamente conhecida para promover a plasticidade neural induzida pela experiência (PHAM et al., 2002).

O trabalho pioneiro de Donald Hebb (1949) demonstrou a importância da EA precoce sobre o desenvolvimento. Ele sugeriu que as experiências de um organismo neonato durante os períodos iniciais de maturação são importantes nos processos fisiológicos e comportamentais do organismo.

Segundo ele, o desenvolvimento pode ser fortemente modificado pela estimulação precoce e os seus efeitos poderiam persistir pela vida inteira. O entendimento das influências da estimulação requer o conhecimento de como os processos neurológicos e fisiológicos interagem em resposta aos fatores externos (PHAM et al., 2002).

Aplicação da neuroplasticidade em pacientes pós-AVE
O acidente vascular encefálico (AVE) gera um impacto nas estru­turas e funções do corpo, prejudicando a independência funcional dos indivíduos afetados. Novas abordagens conceituais têm per­mitido uma nova visão do sistema nervoso como um órgão dinâ­mico, constituindo uma unidade funcional com o corpo, o am­biente e características plásticas, através do exercício funcional em diferentes contextos.

Em um estudo onde o objetivo foi verificar a dinâmica da reorganização do sistema nervoso central após a aplicação de técnicas de Fisioterapia Neurológica, particularmente, Terapia de Restrição e Indução do Movimento, Observação de Ação e Prática Mental destinadas à recuperação funcional de su­jeitos com membros superiores hemiparéticos pós-AVE por meio de estudos que utilizaram imagens de ressonância magnética fun­cional.

Conforme observado nos estudos selecionados, os resul­tados referentes à ativação cerebral mostraram-se inconsistentes. Portanto, conclui-se que o cérebro encontra diferentes vias para sua reorganização. Este fato deve-se possivelmente as diferentes áreas lesionadas e também devido às diferentes características de cada técnica de reabilitação utilizada nos estudos.

De acordo com a pesquisa realizada, foi pos­sível verificar ativações ipsilateral ou contralateral à lesão, ativações bilaterais, bem como ativações em torno da área lesionada. Em um estudo de revisão abordando os mecanismos de reorganização cerebral pós-AVE através da RMF, demonstrando que du­rante o movimento da mão afetada ocorre geralmen­te um aumento na ativação dentro do córtex motor primário no lado lesado, córtex dorsal pré-motor, e da área motora suplementar, em paralelo à melhora na funcionalidade.

Estudos apontam para a relevância do papel do córtex motor primário na recuperação funcional. O mesmo lado do córtex motor primário intacto com projeções ao córtex ipsilateral contribuem para tal recuperação. Uma explanação é que a inter­rupção das projeções de M1 para o cordão espinhal motor conduz ao recrutamento aumentado de áreas secundárias motoras com suas próprias projeções para o cordão espinhal motor dos neurônios.

Essas proje­ções secundárias ao cordão espinal são menos nume­rosas e menos excitatórias que para M1 e, portanto, apresentam recuperação inferior nos pacientes que dependem dessas regiões para gerar a saída motora. Em recente estudo clínico foram observadas evidên­cias de que a ativação no hemisfério contralateral é alta durante o movimento da mão afetada no estágio subagudo após o AVE, declina com o passar do tempo e restam algumas extensões por anos após o AVE.

Os resultados são limitados se realmente as regiões secundárias são relevantes na recuperação, mas o recrutamento e a adaptação de áreas motoras secun­dárias sobreviventes em ambos os hemisférios podem ajudar pacientes a conseguirem melhores resultados. Trabalho recente relata que é complexo traçar-se es­tratégias eficazes após um AVE devido aos diversos fatores que influenciam na manifestação da lesão e na própria recuperação.

A associação de técnicas de alta resolução espacial, como a RMF, com exa­mes de alta resolução temporal, como os potenciais evocados somatossensoriais, têm demonstrado que a limitações destas técnicas podem ser sanadas justa­mente por estas interações. Estudo atual mostra que, com esta associação de técnicas, mesmo em modelos animais, pode-se observar durante a recuperação de lesão induzida um acoplamento de áreas corticais e estado neurovascular indicativo de recuperação. Es­tes achados podem facilitar os entendimentos futuros sobre atividades simultâneas no córtex (possível aco­plamento de fases elétricas) e sobre os processos de neovascularização encefálica.

Com a modernidade dos equipamentos de imagem, como a RMF, e a observação dos estudos pesquisados quanto às mudanças na ativação cere­bral, os resultados mostraram-se inconsistentes, talvez por diferentes características entre os pacientes (local e extensão da lesão, estágio pós-AVE, terapia realiza­da e graus de recuperação). Possivelmente o cérebro encontra diferentes vias para uma reorganização, de­pendendo da área lesionada e das abordagens tera­pêuticas utilizadas.

Embora se tenham verificado mu­danças funcionais no membro superior e plasticidade cerebral em diferentes pacientes e abordagens, ainda não foi encontrada a melhor técnica e forma de rea­bilitação para o membro superior. Dessa maneira, os resultados não podem ser generalizados devido às di­ferentes características dos pacientes e ao pequeno nú­mero de indivíduos em cada estudo. Sugere-se, então, que sejam realizados mais estudos associando técnicas de fisioterapia neurológica a imagens de ressonância magnética funcional, pois os resultados indicam que a experiência comportamental após lesão é o principal modulador das mudanças neurofisiológicas e neuro­anatômicas.

Sendo assim, nosso estudo tem como li­mitação o pequeno número de pesquisas associando imagens de ressonância e possíveis alterações plásticas corticais induzidas pelas técnicas da fisioterapia neu­rológica. Mesmo assim, parece evidente que estas téc­nicas geram alterações plásticas de forma associada às melhoras nos padrões motores.

REFERÊNCIAS
CENTENARO L. A. Efeitos Da Estimulação Ambiental Precoce e Tardia Sobre a Performance Cognitiva e Histopatologica De Ratos Submetidos ao Modelo De Traumatismo Crânio-Encefálico Difuso. Monografias do Curso de Fisioterapia da Unioeste n. 01 – 2005.

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PHAM, T.M.; WINBLAD, B.; GRANHOLM, A.; MOHAMMED, A. H. Environmental influences on brain neurotrophins in rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior. v. 73, p. 167-175, 2002.

WHITEMORE, S.R.; EBENDAL, T.; LÄKFORS, L.; OLSON, L.; SEIGER A.; STRÖMBERG I.; PERSON, H. Development and regional expression of β-nerve growth factor messenger RNA and protein in the rat central nervous system. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. v. 83, p. 817-821, 1986. In: PHAM, T.M.; ICKES, B.; ALBECK, D.; SÖDERSTRÖM, S.; GRANHOLM, A.-Ch.; MOHAMMED, A.H. Changes in Brain Nerve Growth Factor levels and Nerve Growth Factor receptors in rats exposed to environmental enrichment for one year. Neuroscience. n. 1, v. 94, p. 279-286, 1999.

Publicado em 17/10/12 e revisado em 21/12/18

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