Características das Sinapses - Neurônio com Neurônio
1. Aspectos gerais da função destas sinapses
Em média há 1000 sinapses por neurônio do SNC, divididas entre excitatórias e inibitórias. Vários mediadores, não muitos muitos, fazem a transmissão. O efeito depedente do receptor, que determinará diferentes respostas para um mesmo transmissor.
O reflexo de estiramento, ao qual Eccles dedicou boa parte do seu trabalho como investigador, ilustra bem a operação de sinapses excitatórios e inibitórias. Aqui as sinapses inibitórias inibem a contração dos músculos antagonistas. Em neurônios marca-passos, as sinapses inibitórias podem inibir a descarga rítmica.
Os neurônios a todo momento somam o conjunto dos estímulos sinápticos que lhe chegam, no espaço e no tempo. A somação espacial dependerá da constante de espaço e a temporal da constante de tempo. A ação de uma sinapse dependerá da sua posição relativa ao cone de insercão (base) do axônio. Esta região, pela maior densidade de canais para Na, tem limiar mais baixo (-55 mV contra -35 mV do corpo celular). Em números aproximados, uma despolarização de 10 mV, para se atingir o limiar na base do axônio, dependerá da atividade simultânea de no mínimo 25 sinapses excitatórias, já que estas causam um PEPS de 0,2 a 0,4 mV.
2. Tipos de Sinapses
As sinapses axodendríticas são, na maioria, excitatórias. Podem se dar com o tronco do dendrito ou com espinhos dendríticos. O conhecimento dos fenômenos sinápticos é ainda incompleto. Mas alguns dendritos podem deflagar potencial de ação que se propaga até a sua base. A geometria do dendrito dá-lhe uma constante de espaço curta, com forte atenuação do sinal eletrotônico das sinapses mais remotas.
Sinapses axo-somáticas, na maioria inibitórias. A proximidade da região de disparo reforça a ação delas.
Sinapses axo-axônicas modulam a liberação de mediador.
Mais raras são as sinapses dendro-dendríticas e somato-somáticas.
3. Estrutura microscópica
Segundo Gray, as sinapses são classificadas em tipo I e II
As sinapses do tipo I são as excitatórias. A fenda sináptica tem 30 nm, mais amplas que a do outro tipo, as zonas ativas, bem como as zonas pós-sinápticas são densas, densa é a membrana basal, e as vesículas do mediador são de forma arredondada. A zona ativa se extende por 1 a 2 microm quadrados.
Inibitórias são as sinapses de tipo II. A fenda sináptica é mais estreita, 20 nm, e as zonas ativas se estendem por áreas menores. A membrana basal ou está ausente ou suas dimensões, principalmente a espessura, são reduzidas. As vesículas de mediador são ovaladas..
4. Sinapses excitatórias
4.1. Ionotrópicas
As ionotrópicas geram um PEPS. Nestas o mediador abre canais para cátions, sem muita seletividade. Alguns são permeáveis a Na e a K, outros são permeáveis também a Ca. As características de permeabilidade produzem um potencial de reversão em torno de zero.
As sinapses excitatórias mais freqüentes no SNC são as que utilizam o E como transmissor. Há alguns anos descobriu-se que o N-metil-D-aspartato (NMDA) era agonista do E em algumas sinapses ionotrópicas. Desde então as sinapses nas quais o E é o transmissor tem sido classificadas como de tipo NMDA e não-NMDA .
As sinapses de tipo não-NMDA são ativadas por AMPA, kainato e quisqualato e são bloqueadas pelas drogas CNQX. O transmissor aumenta a probabilidade de abertura de um canal com menos de 20pS, que gera um PEPS com um potencial de reversão em torno de zero, pois o canal tem permeabilidades semelhantes a Na e a K.
As sinapses de tipo NMDA operam com maior complexidade. São inibidas por APV (2-amino-5-fosfovalerato) e pelo alucinógeno fenciclidina (PCP, "angel dust"). A proteína que forma o canal-receptor tem sítios para ligação da glicina, além do E. A G parece ter efeito modulatório. A proteína tem ainda sítios para ligação do Mg e do Zn, em regiões acessíveis pelo lado extracelular. O Mg tem efeito modulatório conspícuo sobre a atividade do canal.
O canal da sinapse NMDA tem condutância da ordem de 50 pS, é seletivo a cátions e não discrimina entre Na, K e Ca. O Ca que entra por estes canais tem função regulatória, como segundo mensageiro.
A ligação do Mg a um sítio acessível pelo lado extracelular bloqueia o canal. Como a ligação do Mg é dependente de voltagem, a atividade do canal também é dependente de voltagem. A -65 mV, que é o potencial de repouso, o Mg ocupa o sítio, e o canal não conduz mesmo que aberto pela ligação do agonista. Se a membrana for despolarizada, poderia sê-lo por uma sinapse do tipo não-NMDA, a probabilidade de o Mg ocupar o sítio se reduz e o canal conduz.
O canal NMDA tem cinética lenta. A sinapse NMDA, portanto, gerará PEPS prolongados. As células podem combinar os dois tipos de receptores, com o que a despolarização excitatória gerada se instalará rápidamente e será prolongada.
Como pelos canais NMDA passa Ca, a abertura prolongada do canal leva a aumentos, às vezes tóxicos, na concentração citosólica do íon. É o que se conhece como excitoxicidade do glutamato, que se presume causa da morte neuronal em surtos de atividade, como em convulsões, estado epiléptico e em doenças degenerativas, como a corea de Huntington.
4.2. Metabotrópicas
As sinapses metabotrópicas glutamatérgicas contém receptores que ativam proteínas G, resultando na ativação da fosfolipase C, com produção de DAG e IP3.
5. Sinapses inibitórias
O efeito observável destas sinapses é uma hiperpolarização da membrana, denominada PIPS. Algumas vezes nenhum efeito é observável na ativação isolada da sinapse, mas se observam atenuações de PEPS simultâneos.
Na sinapses inibitórias ionotrópicas o canal é seletivo a Cl. Como o ECl está próximo a -70mV, se o potencial de repouso for de -65mV, esta sinapse provoca um PIPS.
As metabotrópicas levam à ativação de canal para K, cujo potencial de equilíbrio é de -80 mV em neurônios.
Os principais mediadores initórias são a Glicina e o GABA (ácido gama-amino-butírico)
A G é mediador inibitório de ocorrência mais freqüente na medula espinal
O GABA é o mediador inibitório central. Sinapses com receptores GABAA são ionotrópicas e geram PIPS por correntes de Cl. As sinapses com receptores GABAB são metabotrópicas, hiperpolarizando a membrana pela abertura de canais para K.
6. Estrutura molecular
A estrutura molecular dos canais ativados por transmissores é semelhante à do receptor colinérgico nicotínico: 5 subunidades, cada um com 4 segmentos, dos quais o M2 é parte do poro.
Resíduos em posição estratégica em M2 determinam a seletividade do canal: se são E ou D o canal é seletivo a cátion, se são K ou R o canal é seletivo a ânion.
O receptor GABAA tem 3 subunidades, alfa, beta e gama. O receptor liga, além do GABA, benzodiazepínicos, que são ansiolíticos e barbituratos, que são hipnóticos, todos agindo como agonistas. Mas os sítios são distintos. A subunidade alfa e beta liga barbituratos, mas só a alfa liga benzodiazepínicos.
Os receptores para G são idênticos aos nicotínicos.
De todas as proteínas, a que forma o receptor para E é a menos idêntica, embora o padrão de estrutura terciário seja o mesmo.
7. Semelhancas nas estruturas moleculares dos vários tipos de canal.
Entre outras, uma semelhança e a do arranjo molecular no poro: formam hélices alfa e folhetos B.
Diferem os mecanismos de "gating", isto é, os processos que controlam a conformação da proteína. Os mesmos íons fluem por diferentes canais, porém o fluxo destes produz resultados diferentes, conforme o tipo de canal.
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